Zespół Cushinga – objawy, przyczyny i diagnostyka nadmiaru kortyzolu

Z tego artykułu dowiesz się:

• Czym jest zespół Cushinga i jakie są jego mechanizmy?
• Objawy zespołu Cushinga
• Jakie są główne przyczyny nadmiernego wydzielania kortyzolu?
• Diagnostyka zespołu Cushinga
• Metody leczenia i rokowania w zespole Cushinga
• FAQ – Najczęściej zadawane pytania o chorobę Cushinga

Czym jest zespół Cushinga i jakie są jego mechanizmy?

Zespół Cushinga to zespół objawów klinicznych wywołanych przewlekłym narażeniem tkanek na nadmiar glikokortykosteroidów – najczęściej kortyzolu.

Nazwa stanu pochodzi od nazwiska amerykańskiego neurochirurga Harveya Cushinga, który w 1932 roku po raz pierwszy opisał charakterystyczne objawy występujące u pacjentów z gruczolakiem przysadki mózgowej.

Kortyzol jest produkowany przez korę nadnerczy – dwa niewielkie gruczoły leżące nad nerkami. Jego wydzielanie podlega ścisłej kontroli osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś HPA, ang. hypothalamic-pituitary-adrenal).

• Podwzgórze uwalnia kortykoliberynę (CRH), która pobudza przedni płat przysadki do uwalniania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH).
• ACTH dociera z krwią do nadnerczy i stymuluje produkcję kortyzolu.
• W odpowiedzi na rosnące stężenie kortyzolu we krwi organizm hamuje uwalnianie CRH i ACTH – układ sam się reguluje, utrzymując homeostazę (równowagę).

U zdrowej osoby poziom kortyzolu w surowicy krwi zależy od rytmu dobowego. Jego najwyższe stężenia odnotowuje się rano, wkrótce po przebudzeniu, a najniższe w godzinach wieczornych i około północy.

Hormon odpowiada za „mobilizację” organizmu w sytuacjach stresowych – m.in.:

• podnosi stężenie glukozy we krwi;
• uruchamia rozpad białek mięśniowych i tłuszczów;
• podtrzymuje ciśnienie tętnicze;
• hamuje stan zapalny;
• wpływa na pamięć i nastrój.

W zespole Cushinga zaburzone zostają mechanizmy, które regulują czas i ilość wydzielania kortyzolu. Stężenie hormonu utrzymuje się na wysokim poziomie. Jego krótkotrwałe wyrzuty są niezbędne – jednak przewlekły nadmiar ma negatywny wpływ na tkanki. Jaki? 

Nadmiar kortyzolu w zespole Cushinga: 

• nasila uwalnianie cząsteczek glukozy w wątrobie (proces glukoneogenezy) i osłabia działanie insuliny – rozwija się insulinooporność, hiperglikemia, a u części chorych jawna cukrzyca;
• sprzyja gromadzeniu tkanki tłuszczowej w okolicy tułowia, karku i twarzy, przy jednoczesnym zaniku mięśni kończyn; 
• uwrażliwia naczynia krwionośne na adrenalinę i noradrenalinę – wskutek czego naczynia mocniej się obkurczają, a krew płynie pod większym ciśnieniem. Równocześnie organizm zatrzymuje więcej sodu i wody. W krwiobiegu krąży większa objętość płynu, więc ciśnienie tętnicze dalej rośnie. Na tej drodze rozwija się nadciśnienie tętnicze, a w jego konsekwencji inne zaburzenia układu sercowo-naczyniowego;
• w kościach hamuje aktywność osteoblastów (komórek tworzących tkankę kostną) i nasila resorpcję kości – zwiększa ryzyko osteopenii oraz osteoporozy; 
• osłabia aktywność układu odpornościowego – organizm słabiej rozpoznaje i zwalcza drobnoustroje; 
• wpływa na ośrodkowy układ nerwowy – może być przyczyną zaburzeń snu, nastroju i funkcji poznawczych (m.in. bezsenności, chwiejności emocjonalnej czy problemów z pamięcią i koncentracją).

Obraz kliniczny zespołu Cushinga rozwija się stopniowo, zwykle w ciągu miesięcy lub lat. Dolegliwości mogą dotyczyć wielu układów organizmu. Zanim uda się postawić właściwe rozpoznanie chorzy często trafiają najpierw do kardiologa, dermatologa, diabetologa, psychiatry albo ginekologa. 

Zmiany sylwetki należą do najbardziej charakterystycznych objawów klinicznych spowodowanych zespołem Cushinga.

• Pacjent nietypowo przybiera na wadze – tkanka tłuszczowa odkłada się głównie w okolicy jamy brzusznej (zwykle rozwija się otyłość centralna). Brzuch staje się duży, zaokrąglony i mocno wystający, podczas gdy ramiona i uda wyraźnie chudną. Taką posturę ciała potocznie nazywa się budową „kasztanowego ludzika”.
• Twarz nabiera okrągłego kształtu („księżycowatego”), a policzki stają się mocniej zaróżowione.
• Na karku gromadzi się garb tłuszczowy („bawoli kark”).
• Charakterystyczne są także wałki tłuszczowe wypełniające dołki nadobojczykowe.

W zespole Cushinga zmienia się również wygląd skóry. U pacjentów pojawiają się:

• szerokie (ponad centymetrowe) czerwonofioletowe rozstępy zlokalizowane na brzuchu, biodrach, udach, pośladkach, piersiach i ramionach;
• ścieńczenie skóry – staje się delikatna, pergaminowa, prześwitują przez nią naczynia;
• zwiększona skłonność do siniaków;
• trudno gojące się rany;
• nadmierne owłosienie (hirsutyzm) u kobiet na twarzy, klatce piersiowej, brzuchu; 
• zmiany skórne o charakterze trądzikowym, zwłaszcza na plecach i twarzy;
• przebarwienia skóry. 

Równolegle do widocznych zmian rozwijają się również objawy mięśniowo-szkieletowe. Pacjenci zgłaszają:

• osłabienie siły, szczególnie mięśni ud i ramion – trudność wstawania bez podpierania się rękami, problemy z wchodzeniem po schodach;
• bóle kostne;
• częste złamania – raczej nietypowe (np. podczas niewielkiego wysiłku, żeber w trakcie kaszlu);
• zahamowanie wzrostu mimo przybierania na wadze (u dzieci).

Jakie są główne przyczyny nadmiernego wydzielania kortyzolu?

Przyczyny nadmiaru kortyzolu klasyfikuje się względem ich źródła – wyróżnia się zewnętrzne (egzogenne) i wewnętrzne (endogenne). Egzogenny zespół Cushinga wiąże się z przyjmowaniem leków steroidowych – z tego względu inaczej nazywany jest postacią polekową lub jatrogenną.

Za najczęstszą przyczynę uznaje się leczenie wysokimi dawkami glikokortykosteroidów. Do tej grupy należą m.in. prednizon, prednizolon, metyloprednizolon, deksametazon i hydrokortyzon. Stosuje się je m.in. w chorobach autoimmunologicznych (np. reumatoidalnym zapaleniu stawów), ciężkiej astmie, POChP, po przeszczepach narządów oraz w części chorób nowotworowych.

Zespół Cushinga może rozwinąć się również po lekach glikokortykosteroidowych podawanych inną drogą niż doustna. Dotyczy to preparatów wziewnych, donosowych, dostawowych, a także silnych maści steroidowych używanych długo lub na dużej powierzchni skóry. 

O endogennym zespole Cushinga mówi się wtedy, gdy organizm produkuje zbyt dużo kortyzolu. W uproszczeniu można powiedzieć, że w części przypadków dochodzi do nadczynności kory nadnerczy – gruczoły produkują wtedy więcej hormonu, niż organizm potrzebuje. 

Odnotowywane wartości kortyzolu interpretuje się, biorąc pod uwagę stężenie ACTH. Gdy ACTH jest podwyższone albo nieadekwatnie prawidłowe mimo nadmiaru kortyzolu mówimy o postaci ACTH-zależnej. W pierwszej kolejności przyczyny poszukuje się wtedy w przysadce. 

Najczęstszą postacią zaburzeń zależnych od ACTH jest choroba Cushinga. Nie należy mylić jej z zespołem Cushinga. Zespół Cushinga to szersze pojęcie – dotyczy wszystkich postaci nadmiaru kortyzolu, niezależnie od jego źródła.

Choroba Cushinga jest konkretnym rozpoznaniem. Zwykle odpowiada za nią mały guz przysadki (gruczolak), który produkuje za dużo ACTH. Nadnercza pozostają wtedy pod stałą stymulacją i wytwarzają nadmiar kortyzolu. Taki guz często ma mniej niż 1 cm, dlatego bywa trudny do uchwycenia w badaniach obrazowych.

Rzadziej źródłem nadmiernego wydzielania ACTH okazują się nowotwory zlokalizowane poza przysadką (najczęściej w obrębie klatki piersiowej). Mówimy wtedy o ektopowym wydzielaniu ACTH.

Do możliwych przyczyn należą m.in. drobnokomórkowy rak płuca, rakowiaki oskrzelowe i jelitowe, rak rdzeniasty tarczycy, guzy neuroendokrynne trzustki, guz chromochłonny oraz rak grasicy.

Ektopowy zespół Cushinga często rozwija się szybko. U pacjentów mogą pojawić się ciężkie zaburzenia elektrolitowe, podwyższone stężenie glukozy we krwi oraz ciemniejsze zabarwienie skóry. Przy bardzo gwałtownym przebiegu typowe zmiany sylwetki mogą nie występować (hiperkortyzolemia może narastać zbyt szybko, aby zdążyły rozwinąć się typowe zmiany sylwetki).

Niskie ACTH kieruje diagnostykę w stronę nadnerczy. Przyczyną może być np. gruczolak albo guz nadnercza. Rzadziej przyczyną ACTH-niezależnego zespołu Cushinga jest obustronny rozrost kory nadnerczy.

Obok postaci zależnych i niezależnych od ACTH omawia się również stany przebiegające z umiarkowanym podwyższeniem kortyzolu, które mogą przypominać zespół Cushinga. Określa się je jako zespół pseudo-Cushinga. (ang. pseudo-Cushing’s syndrome). Zaburzenia mogą rozwijać się w przebiegu ciężkiej depresji, alkoholizmu, otyłości olbrzymiej, zespołu policystycznych jajników, ciąży czy niewyrównanej cukrzycy.

Rozpoczęcie procesu diagnostycznego w kierunku hiperkortyzolemii i jej przyczyn rozważa się m.in. u młodych osób z osteoporozą, pacjentów z opornym nadciśnieniem, niewyjaśnionymi siniakami, czy charakterystyczną sylwetką. 

Diagnozowaniem zespołu Cushinga zwykle zajmuje się endokrynolog. Część badań można wykonać ambulatoryjnie, jednak przy niejednoznacznych wynikach, ciężkiej hiperkortyzolemii albo podejrzeniu rzadszych przyczyn pacjent może wymagać diagnostyki szpitalnej na oddziale endokrynologicznym. Schemat postępowania często obejmuje badania hormonalne oraz badania obrazowe.

Jakie badania wykorzystuje się w diagnostyce przesiewowej?

• Test hamowania deksametazonem – wieczorem pacjent przyjmuje 1 mg deksametazonu (syntetycznego glikokortykosteroidu). Rano oznacza się stężenie kortyzolu. U zdrowej osoby wartości ulegają wyraźnemu obniżeniu.
• Pomiar stężenia kortyzolu w godzinach nocnych w próbce śliny – materiał pobiera się zwykle około północy. Badanie pozwala ocenić rytm dobowy wydzielania hormonu.
• Dobowe wydalanie wolnego kortyzolu z moczem – przeprowadza się badanie próbki z całodobowej zbiórki moczu. W ten sposób można określić całkowitą ilość hormonu wydzielanego w ciągu 24 godzin.

Po potwierdzeniu hiperkortyzolemii najczęściej oznacza się stężenia ACTH w surowicy. Pomiar wykonuje się rano.

• Niskie lub niewykrywalne ACTH przemawia za postacią ACTH-niezależną, a podwyższone lub nieadekwatnie prawidłowe ACTH – za postacią ACTH-zależną.
• Wyniki graniczne wymagają prowadzenia dalszych procedur.

Ostatnim etapem jest zlokalizowanie źródła produkcji hormonu. 

• W chorobie Cushinga wykonuje się rezonans magnetyczny przysadki z kontrastem – gruczolaki bywają bardzo małe, dlatego mogą pozostać niewidoczne nawet w dokładnym badaniu.
• W postaciach ACTH-niezależnych obrazuje się nadnercza za pomocą tomografii komputerowej z kontrastem lub rezonansu magnetycznego.
• W podejrzeniu źródła ektopowego stosuje się tomografię klatki piersiowej i jamy brzusznej lub bardziej zaawansowane procedury. 

Proces diagnostyczny uzupełnia się innymi badaniami laboratoryjnymi, hormonalnymi lub obrazowymi, które pozwalają ocenić prawdopodobne powikłania.

Metody leczenia i rokowania w zespole Cushinga

W przebiegu leczenia dąży się do unormowania stężenia kortyzolu, opanowania powikłań i zapobiegania nawrotom. Strategia zależy od przyczyny – dla każdej postaci zespołu Cushinga określono odmienny algorytm postępowania.

Postać jatrogenna wymaga stopniowego odstawienia glikokortykosteroidów (jeśli choroba podstawowa na to pozwala). Nagłe przerwanie wieloletniego leczenia wiąże się z ryzykiem wystąpienia groźnych powikłań. Stąd redukcję dawki przyjmowanych leków przeprowadza się powoli, w schemacie tygodniowym lub miesięcznym, zawsze pod kontrolą specjalisty.

W sytuacjach, w których stan zdrowia nie pozwala na całkowite zrezygnowanie z przyjmowania glikokortykosteroidów, priorytetem staje się znalezienie najniższej skutecznej dawki. Rozważa się również alternatywne leki immunosupresyjne lub miejscowe formy aplikacji.

W chorobie Cushinga planuje się usunięcie gruczolaka przysadki. Operację przeprowadza się w wyspecjalizowanych ośrodkach.

Po zabiegu nadnercza przez pewien czas produkują za mało kortyzolu. Nie jest to powikłanie, tylko spodziewany efekt leczenia. Po usunięciu gruczolaka organizm potrzebuje czasu, aby odzyskać prawidłową kontrolę nad osią podwzgórze-przysadka-nadnercza. W tym okresie pacjent przyjmuje leki zastępujące brakujący kortyzol. Leczenie trwa zwykle kilka-kilkanaście miesięcy, do czasu, aż własna produkcja hormonu wróci do normy.

W postaciach ACTH-niezależnych leczenie zwykle polega na operacyjnym usunięciu wykrytych zmian. 

• Jeśli przyczyną jest łagodny gruczolak, rokowanie jest bardzo dobre.
• Przy nowotworach złośliwych postępowanie jest złożone i może wymagać połączenia operacji z dalszą terapią onkologiczną.

Leki hamujące syntezę kortyzolu wykorzystuje się najczęściej jako etap przygotowania do operacji, wsparcie po nieskutecznym zabiegu albo jedną z form postępowania wtedy, gdy przeprowadzenie operacji jest niemożliwe.

Równolegle leczy się powikłania – u osób dorosłych najczęściej wdraża się dodatkowe postępowanie ukierunkowane na nadciśnienie, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, osłabienie kości, większą podatność na zakażenia i zaburzenia nastroju. Terapię zawsze dopasowuje się do przyczyny choroby, nasilenia hiperkortyzolemii i powikłań.

FAQ – Najczęściej zadawane pytania o zespół Cushinga

Czy zespół Cushinga jest wyleczalny?

W wielu przypadkach tak, choć dużo zależy od przyczyny choroby. Im wcześniej rozpoznaje się zaburzenie, tym większa szansa na wyleczenie i cofnięcie części powikłań.

Jakie są pierwsze, mało charakterystyczne objawy nadmiaru kortyzolu?

U części osób pojawia się przewlekłe zmęczenie, osłabienie mięśni, przyrost masy ciała w okolicy brzucha, gorsza tolerancja wysiłku albo problemy ze snem. Częste są również wahania nastroju, drażliwość, spadek libido, trądzik, nadciśnienie tętnicze i podwyższony poziom glukozy we krwi. Objawy zwykle narastają stopniowo, dlatego przez długi czas bywają tłumaczone stresem, przemęczeniem albo stylem życia.

Czy dieta może pomóc w leczeniu zespołu Cushinga?

Dieta nie usuwa przyczyny choroby, ale ma duże znaczenie w ograniczaniu powikłań metabolicznych. Nadmiar kortyzolu sprzyja hiperglikemii, nadciśnieniu, utracie masy mięśniowej i odkładaniu tkanki tłuszczowej trzewnej – odpowiedni sposób żywienia może wspierać proces leczenia i zapobiegać dalszym powikłaniom. 

Jakie badania krwi wykonać przy podejrzeniu tego zespołu?

Oznaczenie stężenia kortyzolu we krwi, które można na własną rękę wykonać w laboratorium, nie daje jednoznacznych informacji na temat stanu zdrowia. W obliczu niepokojących objawów zawsze należy umówić się na konsultację ze specjalistą – lekarzem rodzinnym, internistą lub endokrynologiem. 

Podsumowanie

Zespół Cushinga przez długi czas może pozostawać w cieniu innych rozpoznań. Pojedynczy objaw rzadko przesądza o diagnozie, ale obecność kilku z nich uzasadnia umówienie wizyty u specjalisty z dziedziny endokrynologii. 

Najważniejszy jest jednak pierwszy krok – rozmowa ze specjalistą o niepokojących dolegliwościach. Wczesne rozpoznanie realnie zmienia rokowanie i jakość życia po zakończeniu terapii.