Zespół Retta – przyczyny, objawy i możliwości leczenia rzadkiej choroby neurologicznej

Z tego artykułu dowiesz się:

• Czym jest zespół Retta i kogo dotyczy?
• Objawy zespołu Retta – jak rozpoznać chorobę?
• Zespół Retta – przyczyny i podłoże genetyczne
• Jak zdiagnozować zespół Retta?
• Leczenie zespołu Retta i opieka nad dzieckiem
• Rokowania i jakość życia chorych
• Wsparcie dla rodzin i opiekunów dzieci z zespołem Retta

Czym jest zespół Retta i kogo dotyczy?

Zespół Retta to genetycznie uwarunkowane zaburzenie rozwojowe układu nerwowego. To choroba neurodegeneracyjna. W patogenezie dominuje mutacja genu MECP2 zlokalizowanego na chromosomie X.

Zespół Retta dotyka głównie dziewczynek. Obecność drugiego, nieuszkodzonego genu wpływa na sposób manifestowania się choroby. U chłopców z jedną kopią genu MECP2 na chromosomie X dochodzi do cięższych zaburzeń i najczęściej do zgonu jeszcze w okresie niemowlęcym. W niektórych postaciach zespołu Retta u chłopców przebieg bywa łagodniejszy – dotyczy to pacjentów z mozaicyzmem genetycznym lub dodatkowym chromosomem X (zespół Klinefeltera).

Pierwsze objawy zespołu Retta zwykle obserwuje się pomiędzy 6. a 18. miesiącem życia dziecka. Wcześniej rozwój psychoruchowy przebiega bez odchyleń. Niemowlę przechodzi kolejne etapy rozwojowe, potrafi gaworzyć, nawiązuje kontakt wzrokowy i zaczyna chodzić. U części pacjentów z syndromem Retta o nietypowym przebiegu rozpoznanie może nastąpić dopiero w wieku kilku lat.

Zespół Retta to rzadkie zaburzenie. W Europie i na świecie rozpoznaje się go u około 1 na 10 000 (do 23 000) dziewczynek. Liczba nierozpoznanych przypadków pozostaje trudna do oszacowania, ponieważ fenotyp bywa bardzo zróżnicowany. 

Zespół Retta jest chorobą, która wywołuje pierwsze objawy po okresie, w którym rozwój dziecka nie wzbudza niepokoju. Rodzice i opiekunowie początkowo mogą nie dostrzegać pojawiających się zaburzeń i nieprawidłowości.

W przypadku dziewczynek:

• po okresie prawidłowego rozwoju najpierw obserwuje się stagnację – brak dalszych postępów w komunikacji, ograniczenie spontaniczności ruchów, zahamowanie zainteresowania otoczeniem;
• w kolejnych etapach pojawia się regres – utrata wcześniej zdobytych umiejętności;
• następnie dochodzi do długotrwałej stabilizacji.

Rodziny najczęściej zgłaszają się do specjalistów z powodu zaobserwowania objawów typowych dla okresu, w którym następuje cofanie się w rozwoju. Stagnacja jest etapem, który łatwo przeoczyć. Dopiero pojawienie się problemów z czynnościami, które dziecko wcześniej rozwijało bez trudu, skłania do konsultacji z lekarzem. Proces diagnozowania wymaga obserwacji tempa i kolejności zmian. Typowe symptomy zaczynają się pomiędzy 1. a 4. rokiem życia, choć pierwsze niepokojące zachowania mogą pojawić się już wcześniej.

W przypadku chłopców:

• obraz kliniczny jest znacznie groźniejszy;
• najczęściej rozwija się ciężka encefalopatia noworodkowa – poważne uszkodzenie mózgu widoczne już od pierwszych dni życia; 
• u tych dzieci pojawiają się zaburzenia napięcia mięśni, niekontrolowane ruchy, nasilone drgawki oraz trudności z oddychaniem; 
• objawy mają charakter postępujący, a stan neurologiczny stopniowo się pogarsza; 
• niestety, przebieg choroby jest bardzo szybki i zazwyczaj prowadzi do śmierci przed ukończeniem 2. roku życia.

W odróżnieniu od dziewczynek, u chłopców nie obserwuje się typowej fazy stagnacji czy stopniowego regresu – zaburzenia pojawiają się gwałtownie i bardzo wcześnie. Tak poważne objawy zwykle zmuszają do pilnej diagnostyki na oddziale neonatologicznym lub neurologicznym.

Wczesne objawy u niemowląt

Pierwsze oznaki zespołu Retta mogą umknąć nawet czujnym i świadomym opiekunom. W okresie niemowlęcym objawy nie tworzą jeszcze pełnego obrazu choroby – poszczególne sygnały bywają interpretowane jako indywidualne cechy dziecka. Mimo poznanych i ogólnie przyjętych etapów rozwojowych, każde niemowlę przechodzi przez nie w swoim tempie i w indywidualny sposób. Dla specjalistów i rodziców wyzwaniem staje się odróżnienie nietypowego przebiegu od fizjologicznego zróżnicowania.

Zaniepokojenie powinny wzbudzić:

• brak gaworzenia lub nagłe zamilknięcie dziecka,
• brak kontaktu wzrokowego i słaba reakcja na bodźce z otoczenia,
• brak zainteresowania zabawkami i niechęć do dotykania przedmiotów,
• nieprawidłowy rozwój ruchowy – późne siadanie, niechęć do raczkowania,
• nieprawidłowe ruchy kończyn już w pierwszym półroczu życia (np. zbyt częste zaciskanie dłoni, sztywność rąk),
• zaburzenia ssania i trudności z przyjmowaniem pokarmu,
• nienaturalnie cichy lub przeciwnie, bardzo głośny płacz.

Objawy w dalszym przebiegu choroby

W miarę upływu czasu obraz kliniczny zespołu Retta staje się coraz bardziej czytelny. Utrzymujące się lub narastające trudności rozwojowe zaczynają wykraczać poza ogólnie przyjętą normę. W tym okresie większość rodzin zauważa wyraźne odchylenia od typowego rozwoju, a pojawienie się nowych problemów budzi rosnący niepokój. Zaburzenia zwykle skłaniają do poszukiwania pomocy i konsultacji specjalistycznej. Ostatecznie prowadzą do postawienia diagnozy.

Jak wyglądają objawy zaburzenia w późniejszych etapach?

• Następuje stopniowa utrata nabytych umiejętności chwytania i manipulowania przedmiotami.
• Obserwuje się wyraźną niepełnosprawność intelektualną i wycofanie się z kontaktów z rodziną.
• Dzieci zaczynają wykonywać powtarzalne ruchy rąk – charakterystyczne „mycie”, pocieranie, klaskanie, wkładanie rąk do ust.
• Dochodzi do regresji mowy – dziecko przestaje wypowiadać słowa lub ogranicza się do sylab (pacjenci z syndromem Retta komunikują się przez całe życie na poziomie dzieci w wieku od 2 do 3 lat).
• W około 4. roku życia rozwija się ataksja tułowia – zaburzenia równowagi, chwiejny chód, kłopoty z siadaniem i staniem. 
• Obniżone napięcie mięśniowe (hipotonia) obserwowane w okresie niemowlęcym, w kolejnych latach życia często przechodzi w sztywność (spastyczność).
• Zespół Retta prowadzi do deformacji kręgosłupa (skoliozy), zaburzeń wzrostu oraz mimowolnego skręcania kończyn lub tułowia.
• Pojawiają się drgawki i rozwija się padaczka.
• Występują objawy ze strony układu pokarmowego – trudności w połykaniu, częste zaparcia, refluks żołądkowo-przełykowy.
• Osoba z zespołem Retta może doświadczać problemów ze snem i zaburzeń rytmu dobowego.

Przebieg zespołu Retta jest niezwykle zróżnicowany. Pomimo że mutacja dotyczy genu związanego z funkcjonowaniem układu nerwowego, to konsekwencje choroby nie dotyczą wyłącznie problemów neurologicznych. U wielu dzieci obserwuje się osteoporozę, zaburzenia rytmu serca, a także przewlekłe infekcje układu oddechowego.

Zespół Retta – przyczyny i podłoże genetyczne

Przyczyną zespołu Retta jest mutacja w genie MECP2 zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu X. Białko MECP2 kontroluje ekspresję setek innych genów – steruje ich „włączeniem” lub „wyciszeniem” w komórkach układu nerwowego. Proces umożliwia prawidłowe dojrzewanie neuronów. Nieprawidłowa budowa genu lub jego całkowity brak zakłóca przebieg rozwoju i prowadzi do zaburzeń czynności mózgu.

Mutacja najczęściej pojawia się spontanicznie, bez wcześniejszego występowania w rodzinie. W pewnych przypadkach schorzenie bywa dziedziczone w linii żeńskiej. Zespół Retta występuje głównie u dziewczynek ze względu na specyfikę dziedziczenia choroby związaną z chromosomami płci. 

W zespole Retta opisano wiele typów mutacji genu MECP2 (obecnie różnicuje się ponad 300), które mogą wpływać na ciężkość przebiegu i długość życia pacjentów. Najcięższy obraz występuje przy mutacjach powodujących całkowity brak funkcjonalnego białka. Łagodniejsze warianty wywołują mniej nasilone zaburzenia i pozwalają na zachowanie części umiejętności oraz mniej dynamiczny postęp choroby.

W klasyfikacji ICD-10 pojawia się również wariant atypowego zespołu Retta, którego objawy różnią się od przebiegu klasycznej postaci – ograniczają się do częściowego regresu ruchowego lub niewielkich trudności w komunikacji. 

Zasady stawiania diagnozy zespołu Retta określają kliniczne kryteria rozpoznania. Kiedy objawy tego zaburzenia nie są jeszcze nasilone, mogą nie być dla rodziców powodem do niepokoju. Może się zdarzyć, że specjalista sam zauważy niepokojące symptomy podczas rutynowej kontroli.

Jeśli lekarz podejrzewa występowanie zespołu Retta zazwyczaj będzie zadawał szczegółowe pytania i wyraźnie zwracał uwagę na okoliczności oraz czas pojawienia się oznak regresji rozwoju. W przypadkach, w których opiekunowie sami zauważają problem, proces badania może przebiegać znacznie sprawniej. 

U dzieci objawy zaczynają się niespecyficznie. Pierwsze oznaki zespołu Retta obejmują cechy, które mogą częściowo pokrywać się z innymi schorzeniami neurodegeneracyjnymi oraz zaburzeniami ze spektrum autyzmu.

Proces stawiania diagnozy u pacjentów z zespołem Retta opiera się na kryteriach diagnostycznych zgodnych z klasyfikacją ICD-10. Typowe cechy to:

• prawidłowy przebieg ciąży i okresu okołoporodowego;
• jeśli u noworodka nie obserwuje się żadnych odchyleń (takie najczęściej występują w przypadku chłopców), w kolejnym półroczu rozwój dziecka przebiega względnie prawidłowo;
• obwód głowy mieści się w oczekiwanych wartościach, a zwolnione tempo przyrostu odnotowuje się od 5. miesiąca życia;
• dzieci z tym zespołem prezentują zachowania, które świadczą o cofaniu się w rozwoju – zdobyte umiejętności zastępują symptomy typowe dla kolejnych etapów choroby.

Specjalista może zlecić wykonanie rezonansu magnetycznego oraz EEG. Celem przeprowadzenia dodatkowych procedur jest przede wszystkim wykluczenie innych potencjalnych przyczyn objawów neurologicznych. Postępowanie różnicowe uwzględnia również konsultacje z neurologiem i psychiatrą.

Po przeprowadzeniu wstępnej diagnostyki wykonuje się badanie genetyczne, które umożliwia wykrycie zmiany w genie MECP2 i ostateczne potwierdzenie zespołu Retta.

Leczenie zespołu Retta i opieka nad dzieckiem

Obecnie dostępne możliwości leczenia zespołu Retta ograniczają się do postępowania objawowego. Niestety nie istnieje skuteczna metoda przyczynowa, która prowadziłaby do wyleczenia choroby lub zahamowania progresji schorzenia.

Dzieci z zespołem Retta często wymagają opieki całego zespołu terapeutycznego. Jakość życia pacjentów i ich rodzin realnie wspierają regularne konsultacje z neurologiem, zajęcia z fizjoterapeutą i logopedą oraz opieka dietetyka klinicznego.

W procesie leczenia planuje się postępowanie niefarmakologiczne. Stosuje się szeroko pojęte terapie behawioralne, terapię ruchową, zajęciową, logopedyczną, a także elementy integracji sensorycznej. 

Wartościowymi narzędziami są techniki wykorzystywane na terapii augmentatywnej i alternatywnej komunikacji (AAC). Osoba z zespołem Retta może nauczyć się komunikowania z otoczeniem dzięki wykorzystaniu narzędzi wizualnych, języka migowego czy specjalnych technologii wspomagających porozumiewanie się. 

Ze względu na częste napady padaczkowe w wybranych przypadkach rozważa się wdrożenie diety ketogenicznej. W niektórych badaniach zauważono poprawę kontroli napadów oraz korzystny wpływ diety na funkcje ruchowe i ogólne samopoczucie pacjenta. Jest to jednak bardzo restrykcyjny model żywienia, który wymaga od opiekunów bardzo dużej świadomości, dokładności i zaangażowania. 

Farmakoterapię dostosowuje się do aktualnych potrzeb pacjenta. Jej celem jest przede wszystkim łagodzenie nasilających się dolegliwości. Stosuje się leki przeciwpadaczkowe, melatoninę w zaburzeniach snu, a także środki uspokajające, rozluźniające mięśnie lub niwelujące objawy lękowe. 

W marcu 2023 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła trofinetyd (Daybue) – pierwszy zarejestrowany lek na zespół Retta. Preparat jest syntetycznym analogiem fragmentu IGF-1 (insulinopodobnego czynnika wzrostu), który naturalnie występuje w mózgu. Trofinetyd poprawia komunikację między komórkami nerwowymi i ogranicza stan zapalny. W badaniach prowadzonych w grupach dzieci i młodzieży z zespołem Retta wykazano, że lek korzystnie wpływał na poprawę funkcji poznawczych oraz komunikację pacjentów z otoczeniem.

Kolejne badania prowadzone nad specyfiką dziedziczenia i leczenia zespołu Retta stanowią podstawę odkrycia nowej terapii tej uwarunkowanej genetycznie choroby. Analizy nad kolejnymi cząsteczkami farmakologicznymi, modulatorami ekspresji genów oraz wdrożeniem metod komórkowych w przyszłości mogą doprowadzić do opracowania bardziej skutecznych metod postępowania.

Rokowania i jakość życia chorych

Zespół Retta to rzadka choroba, której rokowania zmieniały się na przestrzeni ostatnich dekad. Niegdyś wiele pacjentek nie dożywało starości, obecnie coraz więcej z nich osiąga wiek kilkunastu, a nawet kilkudziesięciu lat.

W przebiegu choroby najistotniejsze zagrożenia dla zdrowia stanowią poważne napady padaczkowe, problemy z oddychaniem, przewlekłe infekcje układu oddechowego oraz zaburzenia ze strony układu ruchu. Zespół Retta powoduje wiele powikłań, jednak część z nich można w pewnym stopniu monitorować, kontrolować i łagodzić. Doświadczenie lekarzy i wsparcie innych specjalistów mogą pomóc pacjentom i ich opiekunom ustabilizować te wyżej wymienione i inne podobne objawy – tym samym poprawić jakość codziennego życia z chorobą.

Stopień niezależności związany jest z przebiegiem choroby – niektóre dziewczynki, mimo trudności w komunikacji, zachowują podstawowy kontakt z otoczeniem i utrzymują niewielką sprawność ruchową przez wiele lat.

Wsparcie dla rodzin i opiekunów dzieci z zespołem Retta

W naszym kraju działa Ogólnopolskie Stowarzyszenie Pomocy Osobom z Zespołem Retta – organizacja zajmuje się edukacją, poradnictwem i promocją najnowszych standardów opieki. Rodzice mają możliwość korzystania z konsultacji ze specjalistami, warsztatów oraz szkoleń dotyczących opieki, rehabilitacji i terapii komunikacji alternatywnej.

Szukając wsparcia rodzice i opiekunowie mogą również sięgać po materiały udostępniane na stronach: 

• RSE (Rett Syndrome Europe) – Europejskiego Stowarzyszenia Zespołu Retta,
• RSRT – Fundacji Rett Syndrome Research Trust.