Heparyna – działanie, rodzaje i instrukcja zastrzyku kluczowego leku w profilaktyce przeciwzakrzepowej

Z tego artykułu dowiesz się:

• Czym jest heparyna i jak substancja działa na krew?
• Rodzaje heparyn
• Kiedy lekarz przepisuje heparynę? Wskazania
• Jak prawidłowo wykonać zastrzyk z heparyny w brzuch?
• Dawkowanie i monitorowanie terapii
• Skutki uboczne i przeciwwskazania – na co uważać?
• Heparyna w ciąży i laktacji – bezpieczeństwo i wskazania
• Interakcje lekowe i praktyczne zalecenia

Czym jest heparyna i jak substancja działa na krew?

Heparyna, która ma zastosowanie w lecznictwie, nie pochodzi z ludzkich tkanek. Leki zawierają związek otrzymywany przemysłowo (najczęściej z tkanek zwierzęcych), który następnie podlega oczyszczaniu i standaryzacji.

Związek endogenny (występujący naturalnie w organizmie człowieka) i ten stosowany jako składnik preparatów leczniczych działają w bardzo podobny sposób, choć nie są całkowicie identyczne. 

Heparyna jest bowiem mieszaniną łańcuchów cząsteczek o różnej długości i różnym stopniu sulfatacji (zróżnicowaniu budowy chemicznej pod względem ilości grup siarczanowych). 

Fizjologicznie heparyna jest magazynowana w ziarnistościach komórek tucznych (mastocytów), które należą do układu odpornościowego. Jej największe ilości występują w dobrze ukrwionych tkankach. Dotyczy to przede wszystkim płuc, wątroby oraz ścian dużych naczyń układu krwionośnego. 

Związek należy do glikozaminoglikanów. To długie łańcuchy cukrowe, które zawierają liczne grupy siarczanowe (wspomniane wyżej w kontekście stopnia sulfatacji). To one nadają cząsteczce silny ładunek ujemny.

Ta cecha warunkuje działanie biologiczne związku – umożliwia wiązanie się z określonymi białkami krążącymi we krwi oraz strukturami obecnymi na powierzchni komórek, które biorą udział w procesie tworzenia skrzepów. 

Proces krzepnięcia krwi nie jest jednym, prostym zjawiskiem. Składa się z dwóch uzupełniających się etapów, które muszą zadziałać razem, aby doszło do powstania stabilnego skrzepu.

• Pierwszy z nich związany jest z aktywnością płytek krwi, czyli trombocytów.
• Drugi dotyczy etapu osoczowego, w którym uczestniczą enzymy krzepnięcia obecne we krwi.

Na uszkodzenie w pierwszej kolejności działają trombocyty. Gdy dochodzi do przerwania ciągłości ściany naczynia krwionośnego, płytki krwi zaczynają przylegać do odsłoniętych struktur, a następnie łączą się ze sobą. Ten proces nazywa się agregacją trombocytów i prowadzi do powstania czopu płytkowego. Czop ma charakter tymczasowy – szybko ogranicza krwawienie, ale sam w sobie nie jest jeszcze trwałym skrzepem.

Dopiero w kolejnym etapie uruchamiany jest układ enzymów krzepnięcia. Ich zadaniem jest działanie na fibrynogen (rozpuszczalne białko obecne we krwi) i przekształcanie go w fibrynę (białkową sieć, która „oplata” czop płytkowy i go wzmacnia). Tak powstaje stabilny skrzep zdolny do skutecznego zamknięcia uszkodzonego naczynia.

W całym tym procesie bierze udział wiele kolejno aktywowanych enzymów. Tutaj najważniejszym białkiem, z którym współdziała heparyna, jest antytrombina.

To naturalny składnik osocza krwi, którego rolą jest „pilnowanie”, aby proces krzepnięcia nie przebiegał zbyt intensywnie. Białko jest „hamulcem” – przyłącza się do wybranych enzymów i zmniejsza ich aktywność. 

Jednym z istotniejszych etapów całego procesu jest przemiana protrombiny w trombinę. Działanie trombiny uruchamia powstawanie fibryny. Antytrombina potrafi jednak ją hamować (w podobny sposób oddziałuje także na inne enzymy krzepnięcia, w tym czynnik Xa, którego pomiar wykorzystuje się w monitorowaniu skuteczności leczenia – o tym poniżej). Dzięki temu organizm na bieżąco kontroluje, czy wszystkie procesy zachodzą w odpowiednim nasileniu i tam, gdzie faktycznie jest to potrzebne.

Samaantytrombinadziała stosunkowo wolno, ale wystarczająco sprawnie, by w fizjologicznych warunkach spełniać wszystkie swoje zadania. Zdarza się jednak, że w pewnych sytuacjach klinicznych tempo krzepnięcia przyspiesza. Wtedy naturalna aktywność tego związku okazuje się niewystarczająca.

W tym miejscu pojawia się rola heparyny, która po związaniu z antytrombiną zmienia jej kształt przestrzenny i zaczyna nasilać jej działanie – sprawia, że skuteczniej wiąże enzymy układu krzepnięcia.

W medycynie stosuje się różne rodzaje heparyny. Choć ich działanie opiera się na tym samym mechanizmie przeciwzakrzepowym, wskazuje się między nimi ważne różnice. Dobranie odpowiedniej formy leczenia wpływa na jego skuteczność i bezpieczeństwo pacjenta.

Najważniejsze różnice dotyczą kwestii:

• jak długo związek zachowuje aktywność w organizmie (jaki jest czas jego półtrwania);
• jak przewidywalny jest efekt;
• jak duże jest ryzyko działań niepożądanych.

Poszczególne właściwości heparyny wpływają na to, w jakich sytuacjach klinicznych dana forma substancji sprawdzi się najlepiej.

Wyróżnia się dwie główne grupy – heparynę niefrakcjonowaną (UFH) oraz heparynę drobnocząsteczkową (LMWH). Czym się różnią i kiedy lekarz może zdecydować się na jedną z nich?

Heparyna niefrakcjonowana (UFH)

Heparyna niefrakcjonowana jest najstarszą i najbardziej klasyczną postacią tego leku. Zawiera mieszaninę cząsteczek o różnej „wielkości”.

Każda z nich może „zaczepiać się” o inne elementy obecne w układzie krwionośnym. Część cząsteczek wiąże się z antytrombiną, inne z białkami krwi, a jeszcze inne z powierzchnią śródbłonka naczyń krwionośnych. Taki skład sprawia, że działanie w organizmie może być zmienne.

Niecała podana dawka jest dostępna w tym samym czasie. Niektóre cząsteczki heparyny w postaci niefrakcjonowanej biorą udział w hamowaniu krzepnięcia, inne zostają chwilowo „odciągnięte” przez inne struktury.

Efekt działania UFH może różnić się między pacjentami, a nawet zmieniać się w trakcie leczenia u tej samej osoby.

Dodatkowo makrofagi (komórki układu odpornościowego odpowiedzialne za usuwanie różnych substancji z krwi) mają zdolność wychwytywania części cząsteczek UFH. Ten proces skraca czas obecności leku w układzie krwionośnym i przyczynia się do tego, że jego aktywna ilość stopniowo maleje. Z tego powodu UFH działa stosunkowo krótko.

Po podaniu dożylnym UFH praktycznie od razu zaczyna wpływać na proces krzepnięcia. Czas jego obecności zależy od wielkości dawki, ponieważ heparyna nie jest wydalana wyłącznie przez nerki wraz z moczem.

Główna droga usuwania heparyny niefrakcjonowanej prowadzi przez układ siateczkowo-śródbłonkowy. Tworzą go wyspecjalizowane komórki, które krążą we krwi lub znajdują się m.in. w wątrobie i śledzionie. Ich zadaniem jest „wychwytywanie” cząsteczek heparyny i stopniowe usuwanie ich z krwioobiegu. 

Nerki uczestniczą w tym procesie w ograniczonym zakresie, a zaburzenia ich pracy nie wpływają w istotny sposób na tempo wydalania UFH. Z tego powodu stosowanie heparyny niefrakcjonowanej można rozważać u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Krótki czas obecności leku we krwi oraz zmienna reakcja organizmu przyczyniają się do tego, że leczenie UFH wymaga równoległego przeprowadzania badań laboratoryjnych w celu bieżącego monitorowania efektów.

Przy tej samej dawce u różnych pacjentów poziom zahamowania krzepnięcia może być inny. Bez regularnych kontroli rośnie ryzyko krwawień w wyniku nadmiernego zahamowania krzepnięcia.

U części osób pojawia się także spadek liczby trombocytów. Zjawisko ma podłoże immunologiczne. Heparyna łączy się z czynnikiem płytkowym 4. Jest to białko uwalniane przez płytki krwi. U części osób taki układ – heparyna razem z czynnikiem płytkowym 4 – zostaje błędnie rozpoznany przez układ odpornościowy jako „obcy”.

Organizm reaguje wtedy wytwarzaniem przeciwciał. Przeciwciała przyłączają się do trombocytów, na których powierzchni znajduje się ten kompleks. W efekcie takie komórki zaczynają być usuwane z krążenia. Ich liczba we krwi maleje, mimo że produkcja w szpiku przebiega prawidłowo. Kontrolowanie morfologii krwi umożliwia wczesne wychwycenie tej reakcji i wdrożenie odpowiedniego postępowania, zanim dojdzie do powikłań.

Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH)

Heparyny drobnocząsteczkowe powstają przez kontrolowany rozkład heparyny niefrakcjonowanej. Proces prowadzi do skrócenia łańcuchów cząsteczek. Ostateczny preparat zawiera struktury bardziej jednorodne pod względem długości i masy cząsteczkowej. Taka budowa wpływa na stabilniejsze zachowanie leku w organizmie.

Krótsze łańcuchy rzadziej łączą się z białkami osocza oraz elementami ściany naczyń. Kontakt z komórkami układu odpornościowego (dokładniej opisany powyżej w kontekście działania UFH) także występuje w mniejszym zakresie. W rezultacie reakcja organizmu na lek pozostaje bardziej przewidywalna przy standardowych dawkach.

LMWH oddziałuje głównie na czynnik Xa. Wpływ na trombinę pozostaje słabszy niż w przypadku UFH. Wynika to z krótszej długości cząsteczki, która w większości przypadków nie pozwala na jednoczesne związanie trombiny i antytrombiny w jednym kompleksie.

Mimo tej różnicy działanie przeciwzakrzepowe utrzymuje się na poziomie wystarczającym do prowadzenia skutecznej profilaktyki i leczenia chorób, w których stosuje się preparaty z heparyną (po uwzględnieniu wszystkich czynników ryzyka u danej osoby).

LMWH ma dłuższy czas półtrwania w organizmie niż UFH. Wynika to z dwóch czynników:

• ograniczonego wiązania z białkami osocza;
• mniejszego wychwytu przez śródbłonek. 

Usuwanie związku przebiega głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami ich pracy ten rodzaj preparatu może wywołać skutki uboczne o znacznie poważniejszym nasileniu (z tego powodu nie jest zalecany lub wymaga szczególnej ostrożności i modyfikacji dawkowania).

LMWH podaje się w formie podskórnych iniekcji. Leczenie zazwyczaj nie wymaga regularnych badań laboratoryjnych. 

Kiedy lekarz przepisuje heparynę? Wskazania

Leczenie heparyną rozważa się wtedy, gdy w organizmie dochodzi do nadmiernej aktywności układu krzepnięcia albo istnieje realne ryzyko jej uruchomienia. Terapia jest włączana profilaktycznie albo terapeutycznie – zależnie od sytuacji klinicznej, stanu chorego oraz dynamiki zmian w układzie naczyniowym.

Wskazania to:

• żylna choroba zakrzepowo-zatorowa – leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej;
• zapobieganie powikłaniom zakrzepowym po wybranych zabiegach operacyjnych;
• ciężkie urazy – profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów z istotnym ryzykiem zakrzepicy, o ile nie występuje duże ryzyko krwawienia;
• długotrwałe leczenie w warunkach szpitalnych – zapobieganie powikłaniom zakrzepowym;
• dializoterapia.

Żylaki kończyn dolnych i przewlekła niewydolność żylna same w sobie nie są wskazaniem do stosowania heparyny. Terapię z jej wykorzystaniem rozważa się dopiero wtedy, gdy dochodzi do powikłań zakrzepowych (lub występuje ich duże ryzyko). 

Należy zaznaczyć, że preparatów z UFH i LMWH nie można stosować zamiennie w każdej sytuacji. 

Jak prawidłowo wykonać zastrzyk z heparyny w brzuch?

Heparyny nie stosuje się doustnie (nie występuje w tabletkach). Po połknięciu uległaby rozkładowi w przewodzie pokarmowym i nie dotarłaby do krwi w aktywnej postaci. Z tego powodu podaje się ją wyłącznie w zastrzykach (dożylnie lub podskórnie).

• Dożylne – substancję wprowadza się bezpośrednio do żyły. Efekt pojawia się bardzo szybko, dlatego taka droga podania jest stosowana w stanach nagłych i w warunkach szpitalnych.
• Podskórnie – preparat wstrzykuje się najczęściej w okolicy brzucha. Wchłanianie przebiega wolniej, a efekt utrzymuje się dłużej. W tym przypadku pacjenci samodzielnie (lub z pomocą innej osoby) mogą aplikować lek.

Heparynę niefrakcjonowaną podaje się dożylnie, natomiast drobnocząsteczkową dożylnie lub podskórnie.

W przypadku podawania podskórnego:

Zastrzyk robi się po bokach brzucha, kilka centymetrów od pępka. Nie należy wkłuwać się w miejsca z widocznymi siniakami. Przed iniekcją skóra powinna być czysta i sucha. Palcami chwyta się fałd, tak aby unieść skórę razem z tkanką pod nią. Brzucha nie należy napinać. Igłę wprowadza się prosto, pionowo do skóry. Po jej wyjęciu miejsca wkłucia nie należy pocierać. Po wykonaniu zastrzyku może pojawić się niewielki ślad lub mały krwiak.

Dawkowanie heparyny zawsze ustala lekarz. Specjalista uwzględnia stan kliniczny pacjenta, masę ciała, choroby współistniejące oraz indywidualne ryzyko powikłań. Lek w określonej dawce jest wydawany wyłącznie na receptę – przy tym nigdy nie należy samodzielnie modyfikować jego ilości, częstości i czasu trwania leczenia.

Zawsze należy różnicować terapie wymagające stałej kontroli laboratoryjnej od tej, która takiej kontroli zwykle nie potrzebuje. Na zalecenia dotyczące częstotliwości konsultacji wpływa rodzaj zastosowanego preparatu. Leczenie heparyną drobnocząsteczkową zazwyczaj nie wymaga monitorowania jej działania za pomocą badań krwi, ponieważ dawkę ustala się odpowiednio do wskazań i masy ciała pacjenta.

Dodatkowe badania rozważa się w szczególnych sytuacjach klinicznych – na przykład przy ciężkiej niewydolności nerek, bardzo niskiej lub bardzo wysokiej masie ciała albo w czasie długotrwałej terapii. 

Monitorowanie ma jeden cel – utrzymać efekt przeciwzakrzepowy na wystarczającym poziomie, a jednocześnie chronić pacjenta przed wystąpieniem powikłań krwotocznych. 

APTT, anty-Xa i modyfikacje w niewydolności nerek

Jakie badania pomagają określić skuteczność leczenia?

APTT (czas kaolinowo-kefalinowy) stosuje się głównie w trakcie terapii heparyną niefrakcjonowaną. Badanie informuje, w jakim stopniu lek hamuje krzepnięcie krwi w osoczowej części układu krzepnięcia. Wynik interpretuje się w odniesieniu do wartości wyjściowej oraz zakresu terapeutycznego ustalonego przez laboratorium.

Zbyt wysokie wartości zwiększają ryzyko krwawienia, zbyt niskie – sprzyjają powstawaniu skrzepów przyściennych.

Anty-Xa to laboratoryjny wskaźnik, który informuje o sile działania heparyny w organizmie. Badanie nie mierzy samej ilości leku we krwi. Sprawdza, w jakim stopniu heparyna hamuje czynnik Xa. Wyniki pozwalają ocenić realny efekt biologiczny leku.

Oznaczenie aktywności anty-Xa wykorzystuje się przede wszystkim u pacjentów z nieprawidłową masą ciała, kobiet w ciąży oraz osób z upośledzoną funkcją nerek. 

Niewydolność nerek wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ może prowadzić do kumulacji heparyny i nasilenia jej działania. W takich przypadkach lekarz modyfikuje dawkę albo zmienia schemat monitorowania.

Na początku terapii zawsze wykonuje się badania, które stanowią punkt odniesienia dla kolejnych wyników. Następnie badania powtarza się w określonych odstępach czasu. Częstość kontroli zależy od rodzaju heparyny oraz stanu ogólnego pacjenta.

Skutki uboczne i przeciwwskazania – na co uważać?

Heparyna, jak każdy lek, może wywołać skutki uboczne. Najczęściej mają one związek z nadmiernym zahamowaniem układu krzepnięcia.

• Objawy obejmują krwawienia z nosa, dziąseł, dróg moczowych lub przewodu pokarmowego. Nasilenie zależy od dawki oraz indywidualnej wrażliwości pacjenta.
• Do rzadziej występujących działań niepożądanych należą reakcje skórne w miejscu iniekcji, uogólnione zmiany alergiczne oraz spadek liczby płytek krwi.

Każde niepokojące objawy wymagają kontaktu z lekarzem, nawet jeśli wydają się niegroźne.

Głównym przeciwwskazaniem do stosowania leczenia są stany związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dotyczy to m.in.:

• ciężkich zaburzeń krzepnięcia;
• niekontrolowanego nadciśnienia;
• wybranych chorób narządowych. 

Ostrożność zaleca się także przy retinopatii czy ostrym zapaleniu trzustki.

Postępowanie w krwawieniu i odwracanie działania

W przypadku pojawienia się działań niepożądanych postępowanie będzie zależeć od ich nasilenia oraz rodzaju stosowanego preparatu.

• Przy łagodnych objawach lekarz może czasowo wstrzymać farmakoterapię i obserwować pacjenta.
• W ciężkich sytuacjach stosuje się odwracanie działania heparyny. Polega ono na podaniu siarczanu protaminy, który może blokować aktywność leku. Skuteczność postępowania zależy od czasu, jaki upłynął od ostatniej dawki oraz rodzaju preparatu.

Heparyna w ciąży i laktacji – bezpieczeństwo i wskazania

Heparyna nie przenika przez łożysko. Z tego powodu uznaje się ją za bezpieczną dla kobiet w ciąży. Stosowanie odbywa się pod ścisłą kontrolą lekarską, z regularną oceną parametrów krzepnięcia.

Lek można stosować także w okresie karmienia piersią, ponieważ nie przechodzi do mleka w istotnych klinicznie ilościach. Terapia może być kontynuowana, jeśli korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko.

Interakcje lekowe i praktyczne zalecenia

Heparyna zapobiega nadmiernemu krzepnięciu w skuteczny sposób, ale tylko wtedy, gdy jest przyjmowana zgodnie z zaleceniami.

Związek może wchodzić w interakcje z innymi lekami. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, które same zwiększają skłonność do krwawień. Połączenie tych grup farmaceutyków wymaga oceny ryzyka przez lekarza.

Pacjent powinien zgłosić lekarzowi wszystkie przyjmowane preparaty – także te dostępne bez recepty.

Podczas terapii zaleca się ostrożność przy czynnościach, które mogą prowadzić do urazów. Dotyczy to:

• pracy z ostrymi narzędziami;
• intensywnej aktywności fizycznej;
• sportów kontaktowych. 

Z uwagi na to, że heparyna blokuje fizjologiczny przebieg procesów krzepnięcia, nawet niewielkie urazy mogą skutkować dłuższym krwawieniem.

Należy pamiętać o tym, by przed planowanymi zabiegami stomatologicznymi, iniekcjami domięśniowymi czy procedurami diagnostycznymi zawsze jasno informować personel medyczny o stosowanym leczeniu.