Grasica – budowa, funkcje i choroby. Czym jest inwolucja, grasiczak i związek z miastenią?

Z tego artykułu dowiesz się:

• Co to jest grasica i gdzie się znajduje?
• Budowa i rozwój grasicy
• Jakie funkcje pełni grasica w organizmie?
• Choroby związane z grasicą
• Diagnostyka i badania grasicy

Co to jest grasica i gdzie się znajduje?

Grasica leży w śródpiersiu przednim (górnym), tuż za mostkiem. Od góry sąsiaduje z łukiem aorty i żyłami ramienno-głowowymi, a od dołu z osierdziem otaczającym serce. Tworzą ją dwa połączone płaty, otoczone wspólną torebką. W przekroju widoczne są liczne zraziki, które są od siebie oddzielone przegrodami z tkanki łącznej.

Takie umiejscowienie zapewnia narządowi osłonę przed urazami oraz dobre warunki ukrwienia. Krew doprowadzają tętnice piersiowe wewnętrzne i gałęzie pnia ramienno-głowowego, a odprowadzają żyły ramienno-głowowe i tarczowe dolne. Sieć naczyń łączy grasicę z węzłami chłonnymi i śledzioną – umożliwia transport komórek układu odpornościowego do narządów obwodowych.

Budowa i rozwój grasicy

Grasica wchodzi w skład układu limfatycznego i jednocześnie centralnego układu immunologicznego. Dojrzewają w niej limfocyty T (białe krwinki odpowiedzialne za rozpoznawanie patogenów), które w niedojrzałej formie nazywane są tymocytami.

Zrąb grasicy tworzą komórki nabłonkowe i tkanka łączna. Narząd dzieli się na liczne zraziki, a w każdym z nich można wyróżnić:

• korę – część zewnętrzną z dużą liczbą tymocytów. Występują w niej komórki nabłonkowe kory (cTEC), które prezentują antygeny.
• rdzeń – część wewnętrzną z mniejszą liczbą tymocytów, komórkami nabłonkowymi rdzenia (mTEC) i ciałkami Hassalla.

Granica między tymi strefami to obszar korowo-rdzeniowy, przez który przemieszczają się tymocyty w trakcie kolejnych etapów dojrzewania.

Teraz pojawi się kilka trudniejszych pojęć – ale spokojnie, wszystkie zostały albo zostaną wyjaśnione. W korze komórki nabłonkowe prezentują tymocytom antygeny z udziałem cząsteczek MHC. MHC (główny układ zgodności tkankowej) to grupa białek występujących na powierzchni komórek organizmu. Ich zadaniem jest wiązanie fragmentów białek (antygenów) i prezentowanie ich limfocytom T.

Prezentowanie antygenu tymocytom oznacza „pokazywanie” jeszcze niedojrzałym komórkom odpornościowym fragmentu białka, który ma zostać rozpoznany – „obejrzany” i „zapamiętany”.

Dzięki temu tymocyty „uczą się” rozpoznawania cząsteczek MHC należących do organizmu. Proces ten jest częścią dojrzewania limfocytów T i nazywa się nabywaniem kompetencji immunologicznej.

W grasicy zachodzi w kontrolowanych warunkach – komórki, które nie potrafią rozpoznać własnego MHC lub reagują na własne antygeny w sposób szkodliwy, są eliminowane.

• Przeżywają tylko te limfocyty, które potrafią rozpoznać własne cząsteczki MHC;
• Usuwane są limfocyty reagujące na własne antygeny w sposób, który mógłby wywołać autoimmunizację.

W rdzeniu znajdują się również ciała Hassalla (kuliste skupiska komórek nabłonkowych), które uczestniczą m.in. w dojrzewaniu limfocytów regulatorowych (Treg), które hamują nadmierne reakcje odpornościowe przeciwko własnym tkankom (reakcje autoimmunologiczne).

Grasica u dzieci i dorosłych

Grasica zaczyna rozwijać się jeszcze w życiu zarodkowym. Jej początek stanowi para małych zawiązków, które powstają w części szyi zarodka – w miejscu nazywanym trzecią kieszenią gardłową. Z czasem powstałe zawiązki przesuwają się w dół, do klatki piersiowej. Następnie łączą się z innymi komórkami pochodzącymi z endodermy i mezodermy.

Krótkie wtrącenie o listkach zarodkowych:

• endoderma to wewnętrzna warstwa zarodka, z której rozwijają się m.in. nabłonki przewodu pokarmowego i narządów wewnętrznych;
• mezoderma to środkowa warstwa zarodka, dająca początek m.in. mięśniom, kościom, naczyniom krwionośnym i tkance łącznej;
• jest jeszcze ektoderma – zewnętrzna warstwa zarodka, z której powstaje m.in. skóra, układ nerwowy i narządy zmysłów.

Do tak wykształconej grasicy wędrują niedojrzałe komórki układu odpornościowego. Najpierw pochodzą one z wątroby płodowej – struktury, która u rozwijającego się dziecka produkuje krew. Później, natomiast, ich źródłem jest już szpik kostny (komórki macierzyste układu krwionośnego).

W kolejnych tygodniach rozwoju płodu widać wyraźny podział na korę i rdzeń, pojawia się rozbudowana sieć naczyń krwionośnych oraz nerwów. Kiedy dziecko przychodzi na świat, grasica jest już gotowa do produkcji w pełni dojrzałych komórek, potrzebnych do obrony przed infekcjami.

Grasica najbardziej intensywnie pracuje w dzieciństwie, a jej aktywność pozostaje duża do okresu dojrzewania. W stosunku do całej masy ciała jest największa około 2-3 roku życia. W tym czasie powstaje bardzo duża liczba naiwnych limfocytów T – takich, które jeszcze nie zetknęły się z żadnym drobnoustrojem (a tym samym z żadnym antygenem). Dzięki temu są gotowe do rozpoznania wielu różnych zagrożeń.

W badaniach krwi u małych dzieci można wykryć wysoki odsetek limfocytów, które niedawno opuściły grasicę i trafiły do krwi oraz obwodowych tkanek limfatycznych.

Wraz z wiekiem produkcja dojrzałych komórek układu immunologicznego stopniowo spada, choć narząd ten zachowuje zdolność do ich wytwarzania przez całe życie. Właśnie w ten sposób organizm utrzymuje równowagę między komórkami pamięci (które „pamiętają” przebyte infekcje) a naiwnymi (przygotowanymi na nowe drobnoustroje).

Inwolucja grasicy – co oznacza i kiedy następuje?

Inwolucja to już wspomniany wcześniej proces stopniowego zmniejszania objętości i przebudowy miąższu grasicy. Zmiany rozpoczynają się po okresie dojrzewania, ale ich tempo jest indywidualne – zależy m.in. od predyspozycji genetycznych, gospodarki hormonalnej, masy ciała, obecności niedoborów pokarmowych i ogólnego stanu zdrowia.

Po 60. roku życia inwolucja grasicy jest zazwyczaj mocno zaawansowana, ale rzadko całkowita. W większości przypadków w miąższu dominują obszary wypełnione tkanką tłuszczową i łączną, jednak w wielu miejscach utrzymują się niewielkie ogniska zachowanej kory. To tzw. obraz mozaikowy – wyspy aktywnej tkanki limfatycznej są rozproszone wśród obszarów przebudowanych. W takim stanie produkcja limfocytów T jest bardzo ograniczona. Układ odpornościowy w większym stopniu opiera się na komórkach pamięci, które powstały w poprzednich dekadach życia. Między innymi z tego powodu mówi się o niższej odporności u seniorów.

Oprócz inwolucji fizjologicznej wyróżnia się także inwolucję przyspieszoną (przypadkową). Może pojawić się po ciężkich infekcjach, leczeniu cytostatykami, długotrwałym stosowaniu glikokortykosteroidów, a także w następstwie dużych urazów lub wyniszczenia organizmu. W takim przypadku spadek liczby nowych limfocytów T może przejściowo obniżyć odporność na nowe patogeny. W wielu sytuacjach, gdy przyczyna ustępuje, grasica odzyskuje część swojej funkcji – pod warunkiem, że jej struktura nie została trwale uszkodzona.

O wielu funkcjach grasicy już powiedzieliśmy. Kilka z nich jeszcze warto omówić. Podsumujmy zadania, które ten narząd układu limfatycznego pełni w organizmie.

• Grasica odpowiada za kształtowanie immunologicznej odporności komórkowej niezbędnej do zwalczania infekcji – to określenie na wyżej opisany proces dojrzewania limfocytów T chroniących organizm.
• Zachodzi w niej selekcja pozytywna, w której wybierane są komórki rozpoznające własne MHC, i selekcja negatywna, eliminująca te, które reagują na własne antygeny.
• Tworzy limfocyty regulatorowe (Treg), które ograniczają nadmierną aktywność układu immunologicznego i chronią przed autoagresją.
• Jest też miejscem produkcji hormonów (m.in. tymopoetyny, tymuliny, tymozyny).
• Utrzymuje pulę naiwnych limfocytów T, która wpływa na skuteczność reakcji organizmu przy kontakcie z nowymi patogenami.

Choroby związane z grasicą

Zaburzenia w funkcjonowaniu grasicy mogą mieć początek w okresie rozwoju płodowego lub w czasie dojrzewania. Część przypadków wynika z powiększenia narządu, procesów nowotworowych albo z błędnej regulacji odpowiedzi immunologicznej.

Obraz kliniczny jest zróżnicowany – od przypadkowego wykrycia poszerzenia cienia w śródpiersiu w badaniu obrazowym, aż po zespoły symptomów, które dotyczą wielu układów. Dlatego w diagnostyce ważne jest szczegółowe zebranie informacji o objawach – zarówno tych odczuwanych miejscowo w klatce piersiowej, jak i ogólnych, dotyczących całego organizmu.

Grasiczak (nowotwór grasicy)

Grasiczak to rzadki nowotwór wywodzący się z komórek grasicy. W medycynie używa się dwóch głównych sposobów opisu tego nowotworu:

• klasyfikacji histologicznej (typy A, AB, B1, B2, B3) – pozwala określić, jak guz wygląda pod mikroskopem;
• systemów zaawansowania choroby (np. Masaoka-Koga, TNM) – które opisują, jak bardzo guz się rozrósł i czy nacieka sąsiednie struktury.

Ważne jest odróżnienie grasiczaka od raka grasicy. To dwa różne nowotwory wywodzące się z komórek nabłonkowych grasicy, ale różniące się pod względem obrazu histopatologicznego i rokowania.

• Grasiczak zazwyczaj rośnie wolniej, częściej pozostaje ograniczony do śródpiersia i ma większe szanse na wyleczenie chirurgiczne.
• Rak grasicy ma bardziej złośliwy charakter, większą skłonność do naciekania sąsiednich tkanek i dawania przerzutów. Obraz mikroskopowy jest wyraźnie inny – w raku grasicy widoczne są cechy anaplazji (wysokiego stopnia złośliwości komórkowej).

Objawy grasiczaka pojawiają się głównie wtedy, gdy guz zaczyna uciskać sąsiednie struktury. Mogą to być:

• ból w klatce piersiowej,
• duszność,
• kaszel,
• chrypka,
• trudności w połykaniu.

Jeżeli guz uciska żyłę główną górną, dochodzi do obrzęku twarzy, poszerzenia żył na szyi i uczucia rozpierania w głowie. U wielu osób grasiczak wykrywany jest przypadkowo – w czasie badań obrazowych wykonywanych z innego powodu. Często współistnieje z miastenią – chorobą, którą szczegółowo opisujemy poniżej. Możliwe jest także występowanie innych chorób autoimmunologicznych (np. tocznia rumieniowatego układowego).

Zespół DiGeorge’a

Zespół DiGeorge’a jest chorobą genetyczną, która rozwija się w wyniku utraty fragmentu chromosomu 22 (region 22q11.2). Do zmiany dochodzi jeszcze w życiu płodowym, a jej konsekwencją jest zaburzenie rozwoju trzeciej oraz czwartej kieszeni gardłowej.

Cofając się do poprzednich opisów, możemy przypomnieć sobie, że na wczesnych etapach ciąży u rozwijającego się płodu to właśnie w trzeciej kieszeni gardłowej kształtuje się grasica. Skutkiem mutacji jest niedorozwój lub brak grasicy i przytarczyc oraz wady serca.

Skupiając się na roli grasicy, warto zaznaczyć, że nasilenie problemów z odpornością, za którą ten narząd odpowiada, zależy od stopnia jej uszkodzenia.

Niedorozwój grasicy wiąże się z tym, że w krwi krąży zbyt mało limfocytów T chroniących organizm.

• W łagodniejszych postaciach zespołu DiGeorge’a obserwuje się osłabioną odporność i w jej wyniku częstsze infekcje.
• W ciężkich postaciach obraz przypomina złożony niedobór odporności.

Chociaż w tym artykule skupiamy się na grasicy, należy wspomnieć także o innych konsekwencjach mutacji. Uszkodzenie przytarczyc prowadzi do spadku stężenia wapnia we krwi, a taki stan u noworodków może powodować drżenia i napady drgawkowe. Wady łuku aorty i przegrody serca objawiają się sinicą, szybkim męczeniem się oraz trudnościami z karmieniem.

U części chorych występują charakterystyczne rysy twarzy (m.in. wydłużona twarz, mała żuchwa, nisko osadzone uszy), ale nie są kryterium, które pacjent musi spełniać, by specjaliści mogli postawić diagnozę. Gdy w badaniach obrazowych u niemowlęcia nie widać grasicy, najczęściej zleca się testy genetyczne w kierunku delecji 22q11.2.

Wraz z dorastaniem część pacjentów doświadcza zmniejszenia częstości infekcji, ponieważ inne narządy limfatyczne przejmują część funkcji grasicy. Nadal jednak istnieje większe ryzyko wystąpienia schorzeń autoimmunologicznych i innych powikłań, dlatego potrzebna jest stała kontrola lekarska oraz indywidualnie dobrana profilaktyka zakażeń.

Miastenia i inne choroby autoimmunologiczne

Miastenia rzekomoporaźna to choroba, w której układ odpornościowy wytwarza przeciwciała blokujące przekazywanie impulsów nerwowych do mięśni. Najczęściej są to przeciwciała przeciw receptorowi acetylocholinowemu (AChR), rzadziej przeciw białku MuSK.

U wielu chorych z miastenią stwierdza się nieprawidłowości w obrębie grasicy – może występować jej przerost z tworzeniem grudek chłonnych lub obecność grasiczaka.

Powiększona grasica w takich przypadkach staje się miejscem, gdzie układ odpornościowy „uczy się” w niewłaściwy sposób rozpoznawać elementy własnego organizmu. Struktura zrębu grasicy i obecne w niej substancje sygnałowe (chemokiny) sprzyjają prezentowaniu antygenów w taki sposób, w wyniku którego powstają autoprzeciwciała. Gdy grasica działa nieprawidłowo, łatwiej dochodzi do rozwoju miastenii.

Objawy miastenii to męczliwość mięśni, opadanie powiek, podwójne widzenie, trudności w żuciu i połykaniu, a w zaostrzeniach niewydolność oddechową. W badaniach laboratoryjnych mierzy się poziom przeciwciał, a neurolog (to ten specjalista najczęściej prowadzi proces diagnostyczny) może zlecić wykonanie prób farmakologicznych i ocenę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego.

W piśmiennictwie pojawiają się także doniesienia o powiązaniach z czystą aplazją czerwonokrwinkową, zapaleniami tkanki łącznej oraz z toczniem rumieniowatym układowym. Związki są słabsze niż w miastenii, jednak wciąż są ważnym elementem w planowaniu postępowania. Jeżeli u dorosłego pacjenta razem z cechami autoimmunizacji i cieniem w przednim śródpiersiu pojawia się zespół ogólnych objawów (osłabienie, chudnięcie czy stany podgorączkowe), prowadzi się dalszą diagnostykę.

Diagnostyka i badania grasicy

Jak już wiesz, grasica to narząd układu odpornościowego, który u dzieci jest duży i aktywny, a z czasem stopniowo zanika. W badaniach obrazowych może wyglądać inaczej w zależności od wieku, stanu zdrowia i ewentualnych chorób. Jeśli lekarz podejrzewa, że u pacjenta mogą występować zaburzenia związane z grasicą, planuje kolejne etapy diagnostyki.

Pierwszą procedurą diagnostyczną zazwyczaj bywa zdjęcie RTG klatki piersiowej. 

Inne badania obrazowe wykorzystywane w diagnostyce to:

• USG – u niemowląt i małych dzieci pozwala odróżnić tkankę grasiczą od tłuszczowej i sprawdzić jej wielkość;
• tomografia komputerowa – ocenia kształt i granice zmiany oraz jej stosunek do otaczających narządów (najczęściej stosowana u dorosłych);
• rezonans magnetyczny – jest wykorzystywany, gdy istnieje potrzeba oceny czy zmiana nacieka sąsiednie struktury;
• PET-TK – sprawdza aktywność metaboliczną zmiany i może pomóc w ocenie jej charakteru oraz ewentualnych przerzutów.

Lekarz może zlecić ocenę liczby i rodzaju limfocytów, poziomu immunoglobulin oraz obecności autoprzeciwciał. Wyniki pomagają ustalić, czy grasica pracuje prawidłowo i czy problem nie ma tła autoimmunologicznego.

Jeśli obraz w badaniach uwidacznia przerost grasicy i sugeruje nowotwór, konieczne może okazać się pobranie fragmentu tkanki do badania pod mikroskopem. Czasem jednak guz usuwa się od razu, a rozpoznanie stawia po operacji.

W przypadku guzów standardem leczenia jest tymektomia – operacyjne usunięcie grasicy wraz z guzem. Wynika to z budowy narządu – tkanka grasicza ma nieregularny kształt i rozciąga się wzdłuż przedniego śródpiersia, więc samo wycięcie guza z pozostawieniem reszty grasicy mogłoby zwiększać ryzyko nawrotu.

Jeszcze raz wróćmy do tego, że grasica jest najbardziej aktywna w życiu zarodkowym i okresie dojrzewania. Jeśli narząd zostanie usunięty u dorosłego, układ immunologiczny jest w stanie nadal funkcjonować, ponieważ wytworzone wcześniej limfocyty T mogą się rozmnażać i zachowywać swoje funkcje przez wiele lat.

Leczenie wygląda inaczej, gdy grasica nie wykształca się w prawidłowy sposób jeszcze w życiu płodowym lub gdy zostaje usunięta w pierwszych latach życia. W takich sytuacjach mogą rozwijać się ciężkie niedobory odporności. W badaniach krwi widać wtedy niski poziom limfocytów T przy prawidłowej liczbie limfocytów B, a w niektórych chorobach dodatkowo całkowity brak gamma-globulin.

W medycynie coraz lepiej rozumiemy, jak wspierać osoby chore. Lekarze potrafią szybciej rozpoznawać problemy, dobierać skuteczniejszą profilaktykę i lepiej planować leczenie. Nauka wciąż idzie naprzód, a nowe metody diagnostyczne i terapeutyczne dają coraz większe możliwości zachowania zdrowia nawet bez grasicy.