Fenyloketonuria (PKU) – przyczyny, objawy, diagnostyka i dieta

Z tego artykułu dowiesz się:

• Czym jest fenyloketonuria?
• Dziedziczenie fenyloketonurii
• Objawy fenyloketonurii
• Diagnostyka PKU
• Leczenie fenyloketonurii
• Dieta w fenyloketonurii
• Życie z fenyloketonurią
• Fenyloketonuria – najczęściej zadawane pytania

Czym jest fenyloketonuria?

Fenyloketonuria (PKU) to uwarunkowane genetycznie wrodzone zaburzenie metaboliczne, w którym organizm nie potrafi prawidłowo metabolizować fenyloalaniny (Phe) – aminokwasu obecnego w białkach spożywczych. Zamiast zostać przekształcona w tyrozynę, fenyloalanina gromadzi się we krwi, a jej wysokie stężenie jest szkodliwe dla mózgu, zwłaszcza w okresie jego rozwoju.

Rola hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH) – co dzieje się, gdy enzym nie działa?

Za przemianę fenyloalaniny w tyrozynę odpowiada enzym – hydroksylaza fenyloalaninowa (PAH), działający w wątrobie z udziałem kofaktora BH4. Zmiany w genie PAH mogą zmniejszać aktywność tego enzymu lub całkowicie ją znosić. Im mniejsza aktywność PAH, tym większe stężenie fenyloalaniny we krwi. Z jej nadmiaru powstają fenyloketony wydalane z moczem – i od nich pochodzi nazwa choroby.

Problem ma też drugą stronę. Ponieważ przemiana fenyloalaniny w tyrozynę jest zaburzona, organizm może nie wytwarzać jej w wystarczającej ilości. Tyrozyna musi być dostarczana wraz z preparatami białkozastępczymi. Jest potrzebna m.in. do produkcji neuroprzekaźników oraz melaniny – barwnika skóry i włosów.

Postaci fenyloketonurii – klasyczna PKU i łagodna hiperfenyloalaninemia

Nasilenie choroby zależy od stopnia zachowanej aktywności enzymu PAH.

• W klasycznej postaci PKU aktywność enzymu jest bardzo mała lub praktycznie nieobecna, a nieleczone stężenie fenyloalaniny we krwi jest wysokie.
• W łagodniejszych postaciach, określanych jako łagodna hiperfenyloalaninemia, aktywność PAH jest większa, a stężenie fenyloalaniny niższe.

Rzadziej przyczyną podwyższonego poziomu fenyloalaniny jest zaburzenie metabolizmu kofaktora BH4 (tetrahydrobiopteryny), który jest niezbędny do prawidłowego działania PAH oraz innych enzymów. Takie postaci wymagają odmiennego postępowania, m.in. podawania BH4 i uzupełniania neuroprzekaźników.

Jak częsta jest fenyloketonuria w Polsce i na świecie?

PKU należy do chorób rzadkich, ale wśród wrodzonych wad metabolizmu jest jedną z częstszych.

• Na świecie dotyczy średnio około 1 na 24 000 żywo urodzonych dzieci, przy dużych różnicach między regionami – w wielu populacjach europejskich jest wyraźnie częstsza.
• W Polsce jej częstość szacuje się na około 1 przypadek na 7000-8000 żywo urodzonych dzieci.

O tym, czy dziecko urodzi się z PKU, decydują geny. Mechanizm jest dobrze poznany i można go dość precyzyjnie określić.

Dziedziczenie autosomalne recesywne – co oznacza dla rodziców?

PKU dziedziczy się autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że choroba ujawnia się tylko wtedy, gdy dziecko odziedziczy dwie kopie zmienionego (uszkodzonego) genu – po jednej od każdego z rodziców.

Osobę z jedną zmienioną i jedną prawidłową kopią nazywamy nosicielem. Jedna prawidłowa kopia wystarcza do sprawnego działania hydroksylazy fenyloalaninowej. W populacji nosicielstwo jest stosunkowo częste, dlatego dwoje niespokrewnionych, całkowicie zdrowych osób może zostać rodzicami chorego dziecka.

Ryzyko PKU u dziecka – jak je oszacować?

Jeśli oboje rodzice dziecka są nosicielami, każda ciąża podlega temu samemu rozkładowi prawdopodobieństwa, niezależnie od tego, jak wyglądały poprzednie.

Badania genetyczne dla par planujących ciążę z PKU w rodzinie

Pary, w których rodzinie wystąpiła PKU, mogą skorzystać z poradnictwa genetycznego i – w razie wskazań – z badania nosicielstwa wariantów genu PAH jeszcze przed ciążą. Jeśli w rodzinie znane są konkretne zmiany genetyczne, możliwe jest również wykonanie badań prenatalnych lub diagnostyki genetycznej przed implantacją zarodka.

Objawy fenyloketonurii – dlaczego wczesna diagnoza jest kluczowa?

Objawy PKU pojawiają się dopiero wtedy, gdy doszło już do uszkodzeń. Dlatego rozpoznanie musi wyprzedzić pierwsze oznaki choroby, a to możliwe jest wyłącznie dzięki badaniu.

Dlaczego noworodek z PKU nie wykazuje objawów po urodzeniu?

Tuż po urodzeniu dziecko z PKU zachowuje się i wygląda prawidłowo. W okresie płodowym nadmiar Phe był usuwany przez organizm matki za pośrednictwem łożyska. Po narodzinach jej stężenie we krwi dopiero zaczyna narastać wraz z pierwszymi karmieniami. Dlatego brak objawów w pierwszych dniach życia nie wyklucza choroby.

Pierwsze objawy nieleczonej PKU (ok. 2.-6. miesiąca życia)

Pierwsze objawy pojawiają się zwykle między 2. a 6. miesiącem życia. Utrzymujący się wysoki poziom Phe działa toksycznie na układ nerwowy, szczególnie w okresie jego intensywnego rozwoju.

Wczesnymi objawami choroby mogą być:

• wymioty;
• rozdrażnienie;
• opóźnienie rozwoju psychoruchowego;
• drgawki.

U części dzieci obserwuje się jaśniejszą skórę, włosy i tęczówki – jest to związane ze zmniejszoną produkcją melaniny, której powstawanie zależy m.in. od tyrozyny. Opisywany jest także charakterystyczny, stęchły zapach potu i moczu, związany z nagromadzeniem metabolitów fenyloalaniny. Może pojawić się również wyprysk (zmiany zapalne skóry).

Skutki nieleczonej fenyloketonurii – uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego

Najpoważniejszym następstwem nieleczonej PKU jest uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego. Skutkiem mogą być:

• niepełnosprawność intelektualna (dawniej określana jako upośledzenie umysłowe);
• małogłowie;
• zaburzenia zachowania;
• wzmożone napięcie mięśniowe oraz zaburzenia chodu – w cięższych przypadkach.

Uszkodzenia neurologiczne powstałe w wyniku długotrwale wysokiego stężenia Phe mogą być trwałe. Terapia rozpoczęta przed pojawieniem się objawów pozwala w większości przypadków uniknąć poważnych powikłań neurologicznych.

Diagnostyka PKU – badanie przesiewowe noworodków

Podejrzenie PKU wykrywane jest w ramach powszechnych badań przesiewowych noworodków, a potwierdzenie choroby wymaga dodatkowych testów. Program obejmuje wszystkie noworodki w Polsce i jest koordynowany przez Instytut Matki i Dziecka. Finansowany jest przez Ministerstwo Zdrowia w ramach ogólnokrajowego programu polityki zdrowotnej, który obejmuje również kilkadziesiąt innych wrodzonych chorób metabolicznych.

Test bibułowy z piętki – jak przebiega?

Kroplę krwi pobiera się z pięty dziecka na specjalną bibułę, zwykle między 48. a 72. godziną życia. Termin nie jest przypadkowy – zbyt wczesne pobranie mogłoby dać niemiarodajny wynik, ponieważ u dziecka z fenyloketonurią stężenie Phe we krwi wzrasta po rozpoczęciu karmienia. Wysuszoną próbkę krwi analizuje się w laboratorium, m.in. metodą tandemowej spektrometrii mas, która pozwala oznaczyć zawartość tego aminokwasu.

Co dzieje się po dodatnim wyniku badania przesiewowego?

Nieprawidłowy wynik badania przesiewowego oznacza konieczność dalszych badań – nie jest jeszcze równoznaczny z chorobą.

• Przy wyniku granicznym laboratorium może poprosić o ponowne pobranie krwi.
• Jeśli wynik jest wyraźnie podwyższony – dziecko kierowane jest do ośrodka specjalistycznego, który wykonuje badania potwierdzające i ustala rozpoznanie.

Badania potwierdzające – oznaczenie fenyloalaniny i badania genetyczne

Diagnozę stawia się, oznaczając stężenie fenyloalaniny w surowicy oraz oceniając stosunek stężenia fenyloalaniny do tyrozyny. Na tym etapie ośrodek wyklucza też rzadsze przyczyny, w tym defekty metabolizmu kofaktora BH4. Wykonuje się również badanie molekularne, które wykrywa zmiany w genie PAH – jego wynik pomaga ocenić przewidywany przebieg choroby oraz prawdopodobną odpowiedź na niektóre leki.

Leczenie fenyloketonurii – dieta i farmakoterapia

Celem leczenia jest przede wszystkim profilaktyka – zapobieganie uszkodzeniom układu nerwowego, a także wspieranie prawidłowego rozwoju, utrzymanie funkcji poznawczych i dobrej jakości życia pacjenta. Podstawą terapii pozostaje odpowiednio prowadzona dieta, choć u części osób stosuje się również terapię farmakologiczną.

Zgodnie z wytycznymi europejskimi docelowe stężenie Phe zależy od wieku:

• u dzieci do 12. roku życia oraz u kobiet planujących ciążę i w ciąży wynosi 120-360 µmol/l;
• u pozostałych osób powyżej 12. roku życia dopuszcza się szerszy zakres 120-600 µmol/l;
• leczenie wdraża się, gdy nieleczone stężenie utrzymuje się powyżej 360 µmol/l. 

Konkretne wartości docelowe dla danego pacjenta zawsze określa poradnia metaboliczna.

Dieta niskofenyloalaninowa jako podstawa leczenia PKU

Dietę eliminacyjną, o niskiej zawartości fenyloalaniny, wprowadza się jak najszybciej po rozpoznaniu choroby. Polega ona na ograniczeniu naturalnych źródeł białka zawierających fenyloalaninę, przy jednoczesnym zapewnieniu dziecku odpowiedniej ilości energii i wszystkich składników niezbędnych do prawidłowego rozwoju.

Zasady żywienia niemowląt ustala specjalistyczna poradnia, a karmienie piersią zwykle łączy się częściowo ze specjalnymi preparatami białkozastępczymi. W praktyce oznacza to ważenie posiłków, kontrolowanie ilości Phe i planowanie jadłospisu z wyprzedzeniem.

Preparaty białkozastępcze (mieszanki aminokwasowe) i ich refundacja

Znaczące ograniczenie podaży białka naturalnego w diecie sprawia, że niezbędne jest stosowanie preparatów białkozastępczych – specjalnych mieszanek aminokwasowych, które zapobiegają niedoborom składników odżywczych. Są one źródłem m.in.:

• aminokwasów;
• witamin;
• składników mineralnych;
• tyrozyny. 

Zaleca się, aby pokrywały znaczną część dobowego zapotrzebowania na białko i były przyjmowane w kilku porcjach w ciągu dnia.

W Polsce zarówno środki spożywcze specjalnego przeznaczenia żywieniowego, jak i żywność niskobiałkowa stosowana w PKU są objęte refundacją.

Sapropteryna (Kuvan) – leczenie farmakologiczne dla wybranych pacjentów

U części chorych pomocna bywa sapropteryna (Kuvan) – syntetyczna postać tetrahydrobiopteryny (BH4), czyli kofaktora hydroksylazy fenyloalaninowej. Lek zwiększa aktywność resztkową tego enzymu u osób, u których zachowała się częściowa jego funkcja, co może pozwolić na pewne złagodzenie diety.

Sepiapteryna (Sephience) – nowa opcja dla szerokiej grupy pacjentów

Sepiapteryna (Sephience) to doustny lek będący prekursorem BH4 – kofaktora niezbędnego do działania hydroksylazy fenyloalaninowej. Podobnie jak sapropteryna, zwiększa aktywność enzymu u osób z zachowaną jego częściową funkcją, co pozwala obniżyć stężenie fenyloalaniny we krwi i u części pacjentów złagodzić dietę.

Lek został dopuszczony do obrotu w Unii Europejskiej w 2025 roku, z rejestracją obejmującą pacjentów w każdym wieku i o różnym nasileniu choroby. O tym, czy sepiapteryna jest odpowiednia w danym przypadku, decyduje lekarz na podstawie indywidualnej oceny odpowiedzi na leczenie. Dostępność i zakres refundacji leku w Polsce mogą się zmieniać, dlatego aktualne informacje najlepiej potwierdzić w poradni metabolicznej.

Pegwaliaza (Palynziq) – terapia enzymatyczna dla dorosłych

U dorosłych z utrzymującą się hiperfenyloalaninemią mimo odpowiednio prowadzonej terapii dietetycznej można zastosować pegwaliazę (Palynziq). To enzym zastępczy podawany podskórnie, który rozkłada Phe niezależnie od działania enzymu PAH.

Terapię wprowadza się stopniowo i prowadzi pod ścisłym monitorowaniem, m.in. ze względu na ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym rzadkich, ale poważnych reakcji anafilaktycznych. Z tego powodu pacjent jest odpowiednio przeszkolony, a leczenie zwykle wiąże się z zapewnieniem dostępu do zestawu z adrenaliną.

Ośrodki leczenia chorób metabolicznych w Polsce

Opiekę nad pacjentami zapewniają wyspecjalizowane ośrodki, m.in. w Warszawie, Krakowie, Poznaniu, Gdańsku, Katowicach i Wrocławiu. Zespół tworzą zazwyczaj lekarz zajmujący się chorobami metabolicznymi, dietetyk i psycholog.

Dieta w PKU polega przede wszystkim na kontrolowaniu ilości fenyloalaniny dostarczanej z pożywieniem i utrzymaniu jej stężenia we krwi w zalecanym zakresie.

Wymienniki fenyloalaninowe (WPhe) – jak liczyć w codziennej diecie?

Narzędziem do planowania diety są wymienniki fenyloalaninowe (WPhe). Jeden wymiennik odpowiada określonej ilości fenyloalaniny (najczęściej kilkudziesięciu miligramom). Jego dokładna wartość zależy od zasad przyjętych w danym ośrodku, dlatego przelicznik zawsze należy potwierdzić w swojej poradni.

Dobową pulę wymienników wyznacza lekarz lub dietetyk. Celem jest dostarczenie takiej ilości fenyloalaniny, jaką pacjent toleruje bez przekroczenia bezpiecznego poziomu we krwi. U małych dzieci plan żywienia bywa szczególnie rygorystyczny.

Trzy grupy produktów spożywczych – jak układać jadłospis?

Aspartam i inne źródła „ukrytej” fenyloalaniny

Osoby z PKU powinny unikać aspartamu (E951) oraz soli aspartamu i acesulfamu (E962), ponieważ zawarty w nich aspartam jest w organizmie rozkładany m.in. do fenyloalaniny. W Unii Europejskiej produkty zawierające aspartam lub sól aspartamu i acesulfamu muszą mieć na etykiecie ostrzeżenie „zawiera źródło fenyloalaniny”. Substancje te mogą występować m.in. w napojach typu light, słodyczach i gumach bez cukru, a także w niektórych lekach – zwłaszcza w tabletkach musujących, do ssania i syropach.

Drugim źródłem jest „ukryte” białko w żywności przetworzonej, np.:

• hydrolizaty białkowe;
• dodatek białka lub glutenu;
• serwatka w batonach i odżywkach;
• panierki;
• niektóre wędliny;
• sosy. 

Życie z fenyloketonurią – dzieci, dorośli, ciąża

PKU jest chorobą przewlekłą, która wymaga leczenia przez całe życie. Przy dobrze prowadzonej terapii większość chorych może normalnie funkcjonować, realizować plany zawodowe i rodzinne. Poszczególne etapy życia wiążą się z różnymi wyzwaniami i wymagają dostosowania postępowania.

PKU u dorosłych – dlaczego dieta jest konieczna przez całe życie?

PKU może wpływać na funkcjonowanie mózgu także u osób dorosłych, dlatego zaleca się kontynuowanie diety przez całe życie. U chorych, którzy przerwali terapię i utrzymują wysokie stężenia Phe, opisywano m.in.:

• trudności z koncentracją;
• obniżenie nastroju;
• zaburzenia funkcji poznawczych;
• objawy neurologiczne. 

U części osób poprawa następuje po ponownym uzyskaniu kontroli metabolicznej.

Maternal PKU – kobiety z fenyloketonurią w ciąży

Wysokie stężenie fenyloalaniny u kobiety z PKU w ciąży może negatywnie wpływać na rozwój dziecka i prowadzić do poważnych powikłań, m.in. wad serca, małogłowia oraz niepełnosprawności intelektualnej – nawet jeśli dziecko nie odziedziczy choroby.

Kontrolę metaboliczną należy rozpocząć jeszcze przed zajściem w ciążę i utrzymywać przez cały jej okres, najlepiej pod opieką ośrodka mającego doświadczenie w prowadzeniu ciąż u kobiet z PKU.

Jeśli dziecko nie odziedziczyło PKU, matka zazwyczaj może karmić piersią. Nadal powinna jednak kontynuować własne leczenie dietetyczne i stosować preparaty białkozastępcze.

Wsparcie psychologiczne, grupy pacjentów i fundacje

Życie z przewlekłą chorobą i konieczność codziennego przestrzegania zaleceń dietetycznych mogą być obciążające, dlatego ważnym elementem opieki jest wsparcie psychologiczne. Pomocne bywają również grupy pacjentów, stowarzyszenia i fundacje, które oferują praktyczne wskazówki dotyczące codziennego funkcjonowania, przygotowywania posiłków i radzenia sobie z wyzwaniami związanymi z dietą. Stały kontakt z poradnią metaboliczną oraz wsparcie dietetyka ułatwiają utrzymanie kontroli.

Fenyloketonuria – najczęściej zadawane pytania

Czy z fenyloketonurią można normalnie żyć?

Tak. Dzieci chore na fenyloketonurię, u których leczenie rozpoczęto odpowiednio wcześnie i jest konsekwentnie kontynuowane przez całe życie, zwykle rozwijają się prawidłowo i funkcjonują podobnie jak rówieśnicy – uczą się, pracują, zakładają rodziny.

Czy fenyloketonurię można wyleczyć?

Na razie nie. Nie ma metody, która trwale przywracałaby prawidłową funkcję enzymu PAH i usuwała przyczynę choroby. Trwają badania nad terapiami przyczynowymi, w tym terapią genową – są one obecnie na etapie badań klinicznych.

Czy dieta PKU jest refundowana w Polsce?

Tak. Koszty leczenia dietetycznego w dużej części pokrywa refundacja. Szczegółowe zasady i lista refundowanych produktów mogą się zmieniać.